環(huán)球資訊：ASCO啟示錄之ADC篇 TROP2 ADC大放異彩 科倫藥業(yè)SKB264呈現(xiàn)“Best-in-class”潛力

2023年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會于2023年6月2日至6日在美國伊利諾伊州芝加哥以線上線下混合會議形式舉行。ASCO成立于1964年，是全球領(lǐng)先的腫瘤專業(yè)學(xué)術(shù)組織，一年一度的ASCO年會是世界上規(guī)模最大、學(xué)術(shù)水平最高、最具權(quán)威的臨床腫瘤學(xué)會議，匯聚了全球臨床腫瘤學(xué)研究的精英，被公認(rèn)為全球最重要的腫瘤學(xué)術(shù)會議。

近年來，中國醫(yī)藥生物行業(yè)創(chuàng)新能力逐漸增強(qiáng)，越來越多的中國藥企在ASCO上展示腫瘤領(lǐng)域的前沿進(jìn)展。其中，ADC類藥物將抗體藥物的高特異性與小分子細(xì)胞毒藥物的高殺傷力相結(jié)合，已經(jīng)成為腫瘤治療的明星領(lǐng)域。

(資料圖)

在本次ASCO年會上，阿斯利康/第一三共披露了TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan在NSCLC一線治療的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)表明Trop2 ADC有潛力在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線標(biāo)準(zhǔn)治療中取代目前化療，與PD-1單抗聯(lián)用實(shí)現(xiàn)無化療治療方案。此外，科倫藥業(yè)（002422）子公司科倫博泰披露了其TROP2 ADC SKB264針對NSCLC后線治療的數(shù)據(jù)，其在EGFR+ NSCLC后線治療表現(xiàn)優(yōu)異，呈現(xiàn)同類產(chǎn)品中“Best-in-class”的潛力。

“魔法子彈”——抗體偶聯(lián)藥物

ADC藥物是抗體偶聯(lián)藥物的簡稱，是指將高選擇性的抗體和強(qiáng)力細(xì)胞毒藥物通過連接鏈共價(jià)偶聯(lián)而得的新型生物藥，在研發(fā)過程中包含五大要素，即靶點(diǎn)、抗體、效應(yīng)分子（細(xì)胞毒藥物）、連接子、偶練方式（決定DAR值）。

當(dāng)ADC藥物進(jìn)入血液后，其抗體成分可以識別靶點(diǎn)并結(jié)合到高度表達(dá)細(xì)胞表面抗原的腫瘤細(xì)胞上，ADC—抗原復(fù)合物通過內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，該復(fù)合物在溶酶體的降解作用下，細(xì)胞毒性載荷（藥物）會被釋放出來，破壞DNA或組織腫瘤細(xì)胞分裂，起到殺死腫瘤細(xì)胞的作用。

從作用原理來看，ADC藥物結(jié)合了單抗對腫瘤細(xì)胞的靶向性和細(xì)胞毒藥物的強(qiáng)大腫瘤殺傷能力，同時克服了單抗的細(xì)胞毒性弱和強(qiáng)效細(xì)胞毒藥物對人體系統(tǒng)毒性大的問題，具有巨大治療優(yōu)勢。如果把化療比作無差別轟炸，那么ADC類藥物就是可以對癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊的“魔法子彈”。

由于ADC藥物的藥效作用主要依靠強(qiáng)力細(xì)胞毒藥物，而靶點(diǎn)只作為標(biāo)志物，其是否有生物學(xué)效應(yīng)并不十分重要。因此，相對于單克隆抗體而言，ADC藥物的靶點(diǎn)選擇更多，TROP2就是其中的熱門靶點(diǎn)之一。TROP2全稱為人滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖蛋白抗原2，在正常人體組織中表達(dá)有限，而在多種惡性腫瘤中大量表達(dá)，并參與多種致癌通路，導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生、侵襲及轉(zhuǎn)移。

目前TROP2 ADC已有相關(guān)產(chǎn)品獲批上市，例如用于后線治療TNBC（晚期三陰性乳腺癌）患者的戈沙妥珠單抗。而在本次ASCO年會上，TROP2 ADC藥物Datopotamab deruxtecan和SKB264又帶給人們新的驚喜，分別在NSCLC一線治療及后線治療中展示出了極高的治療潛力。

一線治療數(shù)據(jù)優(yōu)于現(xiàn)有療法，NSCLC無化療時代或?qū)砼R

本次披露的研究中，阿斯利康/第一三共TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan聯(lián)合K藥PD-1單抗帕博利珠單抗二聯(lián)療法在NSCLC一線治療患者中展示出了出色的臨床數(shù)據(jù)。與目前NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)療法的臨床數(shù)據(jù)橫向?qū)Ρ葋砜矗琓ROP2 ADC+K藥二聯(lián)療法的客觀緩釋率（ORR）、中位無進(jìn)展生存期（mPFS）以及3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率均不弱于或優(yōu)于現(xiàn)有療法。

具體而言，TROP2 ADC+K藥二聯(lián)療法治療NSCLC的ORR達(dá)60%，mPFS達(dá)10.8個月。而目前NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)療法K藥聯(lián)合化療二聯(lián)療法，在非鱗狀NSCLC一線治療的研究（KEYNOTE-189）、鱗狀NSCLC一線治療的研究（KEYNOTE-407）中ORR分別為48.3%、62.2%，mPFS分別為9.0個月、8.0個月，TROP2 ADC+K藥二聯(lián)療法數(shù)據(jù)更優(yōu)。

此外，值得關(guān)注的是，TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan聯(lián)合K藥再聯(lián)合化療的三聯(lián)療法在42例可評估的NSCLC一線治療患者中ORR為55%，mPFS為7.8個月。而Trop2 ADC+PD-1單抗的二聯(lián)療法臨床數(shù)據(jù)優(yōu)于額外聯(lián)合化療的三聯(lián)療法，打破了一個藥療效不夠，再往上加一個的傳統(tǒng)思維。

摘要還說明，研究中在不同PD-L1表達(dá)的亞組中均觀察到腫瘤緩解。因此，未來Trop2 ADC有潛力在NSCLC一線治療中取代目前化療，與PD-1單抗聯(lián)用實(shí)現(xiàn)無化療治療方案，NSCLC無化療時代或?qū)砼R。

臨床數(shù)據(jù)力壓群雄，Trop2 ADC持續(xù)拓展后線治療邊界

除了Datopotamab deruxtecan之外，科倫藥業(yè)TROP2 ADC SKB264針對具有EGFR突變的NSCLC患者的后線治療數(shù)據(jù)同樣表現(xiàn)優(yōu)異，具有成為“Best-in-class”的潛力。

EGFR在醫(yī)學(xué)上特指是表皮生長因子受體，是一種在多種惡性腫瘤，尤其是以非小細(xì)胞肺癌中的肺腺癌中比較常見的一種突變基因或者是呈現(xiàn)過表達(dá)的基因。目前酪氨酸激酶抑制劑（EFGR-TKI）廣泛一線應(yīng)用于具有EGFR突變的NSCLC患者。

迄今為止，國內(nèi)外生物醫(yī)藥企業(yè)已研制出或在研四代EFGR-TKI用于肺癌的治療，包括第一代藥物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代藥物阿法替尼、達(dá)克替尼；第三代藥物奧希替尼、阿美替尼、拉澤替尼以及在研的第四代藥物BLU-945、BBT-176等。

然而，EFGR-TKI耐藥性的出現(xiàn)仍然是治療領(lǐng)域中最受關(guān)注的問題，EFGR-TKI耐藥后治療方案仍然存在未滿足的臨床需求。國內(nèi)外目前已有多家藥企布局具有EGFR突變的NSCLC后線治療，包括科倫藥業(yè)、百利天恒、第一三共、強(qiáng)生等。

其中，科倫藥業(yè)的TROP2 ADC SKB264在20例可評估的EGFRmut NSCLC患者（患者既往經(jīng)過EFGR-TKI治療且耐藥，且50%患者既往經(jīng)過至少一種化療）的后線治療中，ORR達(dá)到60%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到11.1個月，臨床數(shù)據(jù)非頭對頭對比優(yōu)于同類藥物阿斯利康/第一三共TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan、第一三共HER3 ADC Patritumab Deruxtecan、以及強(qiáng)生EGFR×c-Met雙抗Amivantamab，具有成為EFGR-TKI耐藥后治療方案最優(yōu)解的潛力。

結(jié)語

繼化療、靶向和免疫時代之后，以細(xì)胞毒性藥物和靶向單抗偶聯(lián)成藥的ADC型藥物以卓越的成績打開了腫瘤的第四階梯藥物治療時代。其中，Trop 2作為ADC藥物的熱門靶點(diǎn)，在本屆ASCO年會上表現(xiàn)亮眼，為同類藥物的研發(fā)及推動商業(yè)化進(jìn)程提供了信心。著眼未來，隨著抗體-藥物偶聯(lián)技術(shù)的發(fā)展及對生物機(jī)制的研究，Trop 2 ADC或?qū)⒃诎∟SCLC在內(nèi)的腫瘤治療領(lǐng)域中扮演愈發(fā)重要的角色。